Si spostano in gruppo, seguendo le stesse dinamiche di una folla che si accalca nell'angusto tunnel di una stazione di metropolitana nell'ora di punta. Ecco come migrano le cellule. Ed ecco come si formano le metastasi, principale causa di morte da tumore: la loro capacità di propagazione dipende dalla fluidità del movimento stesso. A fotografare il fenomeno e svelare i segreti degli spostamenti 'di massa' è stato un team di ricercatori italiani che, integrando biologia molecolare e fisica dei materiali, ha dimostrato che la capacità o meno delle cellule di migrare collettivamente, e quindi delle cellule tumorali di generare metastasi, dipende strettamente dai fattori di densità e di fluidità.
Lo studio è stato condotto dall'Ifom e dall'università degli Studi di Milano ed è stato pubblicato su 'Nature Materials'. I risultati, spiegano gli esperti, sono cruciali per capire a fondo le dinamiche che si nascondono dietro alla metastatizzazione di tumori solidi. Individuare la chiave per bloccare la 'folla' cellulare potrebbe infatti aiutare a ridurne la diffusione nell'organismo agendo su specifici target terapeutici. Mentre diventando solido un tessuto diventa immobile e refrattario allo sviluppo di tumori, transitare allo stato fluido ne facilita la plasticità, che in situazioni patologiche può essere sfruttata per facilitarne la disseminazione come nella metastatizzazione dei tumori solidi, i più diffusi nell'uomo.
E infatti, chiariscono gli autori del lavoro, pressoché tutti i tessuti epiteliali e i tumori solidi si spostano in modo collettivo, ottenendo così maggiore efficacia nell'invadere l'organismo attraverso tessuti interstiziali e nell'ingenerare quindi tumori a distanza. Ma le leggi che governano il movimento multicellulare e la transizione tra stato solido e liquido sono ancora poco conosciute, così come le basi molecolari e biochimiche che le controllano. Lo studio italiano segna un passo avanti nella comprensione di questi meccanismi.
La ricerca è stata curata da Giorgio Scita, responsabile all'Ifom dell'unità di ricerca 'Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali' e professore della Statale di Milano, e da Roberto Cerbino, professore di Fisica applicata nell'ateneo milanese. "Nel corso degli ultimi anni - spiega Scita - è emerso come lo sviluppo di un tumore sia caratterizzato oltre che da alterazioni genetiche anche da complesse e dinamiche interazioni fisiche che le cellule tumorali stabiliscono tra di loro e con il tessuto circostante. Le forze che tengono unite le singole cellule per muoversi in modo coordinato, il modo in cui comunicano tra di loro e passano dallo stato solido a liquido e viceversa sono aspetti altrettanto importanti ma ancora oscuri, che stiamo cercando di chiarire grazie all'aiuto dei colleghi fisici".
Per comprendere le dinamiche comportamentali delle cellule all'interno di un tessuto epiteliale, da un lato è entrato in gioco il team di Cerbino che ha osservato come "a una bassa densità le particelle si spostano inizialmente in modo disordinato e caotico, con una mobilita fluida, molto simile a quella delle molecole dell'acqua. Aumentando la densità il grado di libertà di ciascuna particella è limitata e il sistema va incontro a una transizione che in fisica è proprio di un liquido che diventa vetroso e solido a seguito di un raffreddamento repentino". Nel modello sviluppato, continua Cerbino, "abbiamo integrato la descrizione geometrica, con un meccanismo in grado di riprodurre la capacità che le cellule manifestano in particolari condizioni patologiche di migrare collettivamente, ovvero di orientare in modo coerente e su larga scala la direzione di movimento di ogni singola cellula rispetto alla vicina".
Un meccanismo di feedback "del tutto simile a quello che spiega il moto collettivo degli stormi di uccelli o delle folle in situazioni di emergenza. I nostri risultati suggeriscono che, sorprendentemente, quando una particolare proteina è presente in modo superiore al dovuto, questo meccanismo geometrico agisce in modo molto efficiente favorendo moti cellulari collettivi".
In parallelo i ricercatori di Ifom hanno ingegnerizzato cellule di ghiandola mammaria in modo da elevare il livello della proteina RAB5A, che è tipicamente molto espressa nei tumori più aggressivi della mammella. Questa semplice manipolazione, spiegano, è stata sufficiente a 'risvegliare' la motilità di una popolazione cellulare andata incontro a solidificazione e a permettere l’acquisizione di movimenti collettivi fluidi e scorrevoli. "Con tecnologie di microscopia ottica ed elettronica - illustra Scita - abbiamo potuto osservare sorprendentemente che un tessuto che dal punto di vista cinetico era silente e immobile, si sveglia in modo da generare nella massa cellulare delle correnti vorticose, rendendo il moto cellulare di nuovo fluido e scorrevole ma allo stesso tempo coordinato".
Si tratta dello stesso meccanismo che può verificarsi in una massa tumorale quando origina metastasi: "Pur essendo iperproliferante, e pertanto solida, questa può acquisire modalità fluide di movimento nel corso del suo sviluppo, per esempio se si altera uno dei regolatori dell'endocitosi come quello che abbiamo identificato, RAB5A". Se un tessuto è più fluido riuscirà a passare in spazi interstiziali con più efficienza. E' quello che può avvenire in tumori: più fluidi sono, più metastatizzano.
La ricerca sostenuta da Airc, European Research Council e Miur, "è il primo passo - conclude Scita - per definire strategie al fine di interferire con questo processo e in ultima analisi cercare di controllare la capacità di disseminazione di tumori. I prossimi passi sperimentali saranno nella direzione di validare i meccanismi identificati in sistemi complessi in tre dimensioni, per mimare in maniera più fedele possibile la crescita e la capacità invasiva di tumori solidi e individuare quindi i fattori molecolari che regolano modalità di migrazione collettiva e dimostrare la possibilità di utilizzarli come nuovi target diagnostici o terapeutici".
