Il nuovo bersaglio delle cure anti-mieloma: una molecola vecchia 900 milioni di anni

di Adelisa Maio

Una molecola di 900 milioni di anni, che ha avuto un ruolo chiave nell'evoluzione umana, è il bersaglio perfetto contro il mieloma multiplo, da colpire con i nuovi farmaci mirati. A scoprire l'applicazione in medicina di questa proteina, Cd38, è stato un ricercatore italiano, Fabio Malavasi, professore di Genetica medica dell'università di Torino, che ha raccontato questo lungo percorso all'International Myeloma Workshop, in corso a Nuova Delhi.

È una delle molecole più espresse sulla superficie di molte cellule umane e in tutte le cellule del mieloma, ma esiste da milioni di anni negli organismi viventi. Da allora si è mantenuta quasi invariata, a dimostrazione della sua importanza e del buon funzionamento. Malavasi, dopo un periodo di formazione nelle università americane e al Basel Institute of Immunology, negli anni Ottanta è tornato in Italia "accettando la sfida, che allora sembrava possibile, di combattere ad armi pari con le Istituzioni di ricerca più titolate al mondo".

In Giappone e California, infatti, in quegli anni si studiava il ruolo di Cd38 "nella regolazione dell'insulina e del calcio, principale traduttore dei segnali all'interno delle cellule. E successivamente è emerso il ruolo della molecola come potente regolatore della risposta immunitaria, fino ad arrivare oggi a usarla come bersaglio tumorale". A completamento di un percorso disegnato oltre 100 anni fa, ma reso possibile solo dopo la scoperta degli anticorpi monoclonali.

"Le sorprese che può riservare Cd38 sono molte - spiega Malavasi - è stato dimostrato che è simile per circa il 40% a una proteina isolata nel citoplasma di cellule del mollusco primitivo Aplysia californica. Una somiglianza sorprendente se consideriamo la distanza tra il mollusco e l'uomo. È la dimostrazione non solo che Cd38 affonda le sue origini in un passato antichissimo, di oltre 900 milioni di anni fa, ma anche che riveste un ruolo chiave per la vita", sottolinea.

Malavasi ha cominciato la ricerca su Cd38 all'università di Torino: "Lavoravamo con anticorpi che si agganciavano a più di una molecola e in questo modo eravamo in grado di individuare i cosiddetti 'Cluster of Designation (o Differentiation)' o Cd, ovvero classi di molecole simili. La decima struttura a essere individuata sulla superficie dei linfociti T fu Cd38 (o T10): una glicoproteina codificata da un gene sul cromosoma 4. Il passo successivo è stato caratterizzare le sue caratteristiche funzionali, la struttura biochimica e la sua capacità di veicolare segnali di attività cellulare".

"A questo punto i gruppi di ricerca americani - ricorda - hanno messo in atto una costosa strategia per concludere se e come la vita fosse possibile in assenza di questa molecola: l'approccio scelto fu quello di studiare topolini geneticamente modificati, in cui era stato eliminato il gene Cd38. I topolini nascevano, si riproducevano, avevano cura della prole e apparentemente non presentavano malformazioni. Questa vecchia molecola era quindi diventata superflua per una vita normale?".

Per scoprirlo, racconta Malavasi, "abbiamo analizzato per una settimana tutti i bambini nati in numerosi centri italiani; nel mio centro di Torino arrivarono litri di sangue che ci permisero di studiare tutti i neonati e la risposta fu inaspettata: nessuno di loro risultò privo di Cd38". La proteina "non aveva perso il suo importante ruolo nel sistema umano e questo ci convinse a continuare a investire sui modelli di malattia umana, e non animale, per arrivare a scoperte applicabili in fisiologia. I primi modelli riguardarono il diabete e poi la leucemia linfatica cronica".

Non solo. Si è scoperto che Cd38 consente alle cellule normali e patologiche di "migrare in ambienti protetti, come i linfonodi e il midollo". In altri termini, è un "traghettatore". Queste caratteristiche rendono la proteina "un bersaglio ideale delle terapie anti tumorali. Il mieloma multiplo ha portato notevoli informazioni sul suo funzionamento in quanto le plasmacellule mantengono un'alta espressione della molecola". Un passo determinante nella lotta al mieloma.

Cd38 non ha smesso di stupire i ricercatori: "Un gruppo di studio internazionale coordinato da un importante neurologo giapponese, Haruhiro Higashida, ha dimostrato che i topolini privi del Cd38 presentavano in realtà disturbi del comportamento con diagnosi fenotipica di deficit della memoria sociale a breve termine. Psicologi, psichiatri ed endocrinologi hanno così osservato che modificazioni quantitative di Cd38 o polimorfismi genetici siano correlate a quadri patologici nell'uomo, come l'autismo e la regolazione di alcuni tratti del comportamento umano. Questo apre ampi scenari per Cd38, che in futuro potrebbe avere applicazioni anche in psicologia o psichiatria", conclude.