Sono passati in media tre anni da quando hanno ricevuto la terapia genica made in Italy e i primi 9 bambini con leucodistrofia metacromatica (Mld) trattati sono vivi, 8 di loro sono in buone condizioni di salute. Le loro storie di speranza sono nascoste nelle pieghe dei dati pubblicati su 'The Lancet'. Con i risultati descritti nella rivista scientifica la terapia genica messa a punto nei laboratori dell'Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano (Sr-Tiget) conferma la sua efficacia per il potenziale trattamento precoce della rara malattia neurodegenerativa causata dall'alterazione di un gene chiamato Arsa (arilsulfatasi), che porta alla perdita progressiva delle capacità cognitive e motorie dei bambini colpiti.
Viene descritto l'esito dell'osservazione (follow-up medio di 3 anni - range 1,5-4,5 anni) su 9 pazienti dei 20 trattati nel contesto di uno studio clinico di fase 1-2 avviato nel 2010 e ancora in corso, coordinato da Alessandra Biffi nell'Irccs milanese. Bambini affetti da Mld a esordio precoce (tardo-infantile o giovanile precoce), cioè dalle varianti più gravi della malattia. I baby-pazienti sono stati trattati o prima dell'esordio dei sintomi o nelle prime fasi della malattia, grazie ad una diagnosi precoce facilitata dalla storia familiare, cioè dalla presenza di un fratello più grande affetto dalla stessa malattia. Hanno ricevuto una infusione di cellule staminali ematopoietiche ottenute dal loro midollo osseo e corrette in laboratorio attraverso l'uso di 'vettori' o 'navette' per trasportare il gene terapeutico Arsa.
La pubblicazione riporta che questi primi nove bambini trattati con questa terapia sperimentale sono vivi e che otto di loro sono in buone condizioni di salute, con un follow-up medio di 3 anni (range: 1,5-4,5 anni). "Il nostro studio - commenta Biffi - mostra come la terapia genica possa offrire un beneficio terapeutico a pazienti ad esordio precoce di malattia, se trattati in fase pre-sintomatica o alle sue prime manifestazioni".
Questa malattia, prosegue Biffi, "nelle forme a esordio precoce ha un esito infausto e i piccoli pazienti dopo un normale sviluppo psicomotorio, in tenera età perdono progressivamente tutte le abilità motorie e cognitive precedentemente acquisite, la parola e la vista. E' accaduto ai fratelli più grandi, non trattati, di molti dei bambini coinvolti nello studio. Questi ultimi invece, dopo il trattamento sperimentale basato sulla terapia genica, nella gran parte dei casi hanno mostrato una crescita normale, con sviluppo di capacità motorie e cognitive adeguate alla loro età". Risultati "incoraggianti", li definisce Luigi Naldini, direttore dell'Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano, il 'papà' di questa strategia terapeutica.
I dati, prosegue, "dimostrano il potenziale che la terapia genica ha di sviluppare nuove strategie terapeutiche. Infatti, nella leucodistrofia metacromatica a esordio precoce il trapianto di cellule staminali da donatore sano è poco efficace. Con la terapia genica noi abbiamo ingegnerizzato le cellule staminali del paziente perché potessero portare nel sistema nervoso livelli maggiori dell'enzima terapeutico di quanto potessero fare le cellule di un donatore sano. Non abbiamo quindi soltanto corretto un difetto enzimatico, ma vogliamo rendere le cellule del paziente ancora più efficaci nel prevenire i danni della malattia di quanto avrebbero potuto fare le cellule di un donatore sano. Il follow-up dei primi nove pazienti trattati con la terapia genica ci incoraggia ora ad applicare una simile strategia anche ad altre malattie neurodegenerative da accumulo in cui il trapianto non dà risultati soddisfacenti".
Il trattamento consiste nel prelevare il midollo osseo dei pazienti stessi, isolare le cellule staminali ematopoietiche (destinate cioè a generare tutti gli elementi del sangue) e usare un vettore virale derivato dal virus HIV per introdurre nelle cellule staminali una versione corretta del gene che in loro è difettoso, ed è responsabile della malattia. La potenzialità del vettore derivato dall'Hiv per la terapia genica è stata suggerita per la prima volta da Naldini. Grazie all'efficienza di questi vettori, le cellule staminali corrette in laboratorio sono in grado, una volta reintrodotte nell'organismo, di generare altre cellule capaci di produrre la proteina mancante in quantità superiori a quanto facciano le cellule di un donatore sano e di avere così un effetto terapeutico.
Il trattamento ha previsto l'infusione di cellule staminali ematopoietiche derivate dal midollo dei pazienti stessi nei quali era stato precedentemente inserito, attraverso l'uso dei vettori, un gene Arsa funzionante, in seguito all'esposizione a chemioterapia. Una frazione delle cellule staminali geneticamente modificate e della loro progenie si è innestata nel midollo osseo ed è migrata nel sistema nervoso centrale e periferico, ripristinando in questi tessuti l'attività di Arsa.
Le prime prove preliminari della potenziale efficacia di questa terapia genica sperimentale nei primi tre pazienti affetti da forme pre-sintomatiche di Mld tardo-infantile furono pubblicati dai ricercatori del Tiget sulle pagine di Science nel 2013. Lo studio pubblicato ora su The Lancet aggiunge un altro tassello. In 8 pazienti, la maggior parte dei quali sono stati trattati in fase pre-sintomatica di malattia, è stato riscontrato "un evidente beneficio" dimostrato dalla prevenzione dell’insorgenza della malattia oppure dall’arresto della sua progressione, spiegano gli esperti.
Il trattamento si è dimostrato in grado di prevenire la perdita della mielina (il rivestimento isolante del sistema nervoso) nel cervello dei bambini e di migliorare, in alcuni pazienti, le anomalie presenti nei nervi periferici con segni di ricostruzione della mielina in entrambe le sedi. Inoltre, in netto contrasto con il decorso naturale della malattia, questi 8 bambini hanno mostrato non solo il mantenimento, ma anche l'acquisizione di nuove competenze motorie e cognitive in linea con la loro età. I bambini trattati vengono da diversi Paesi del mondo e all'epoca della pubblicazione dei dati su The Lancet avevano un'età compresa tra i 5 e i 10 anni. Nei prossimi anni tutti continueranno a essere seguiti attraverso controlli periodici nell'area clinica dell'Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica. I risultati dello studio saranno pubblicati quando tutti e 20 i pazienti avranno raggiunto un follow-up di tre anni.
