Giovani scienziati italiani premiati negli Usa

di Paola Olgiati

Marilena prova a chiudere "il rubinetto" dal quale la leucemia attinge per continuare a crescere. Chiara lavora a Car-T made in Italy, con la speranza di aumentarne la sicurezza e ridurne i costi. Pier Edoardo studia gli anticorpi bispecifici, nuova frontiera dell'immunoterapia anticancro. Annamaria combatte la talassemia spostando la lente della ricerca dai globuli rossi alle cellule staminali. Tre donne e un uomo; 25 anni il più giovane, 43 la veterana ( ancora precaria ). Quattro giovani cervelli tricolori premiati per i loro 'Top Trainee Abstracts' al 61esimo Congresso dell'Ash, l'American Society of Hematology, in programma dal 7 al 10 dicembre a Orlando in Florida.

Marilena Ciciarello, dell'Istituto di ematologia Seragnoli - ospedale Sant'Orsola-Malpighi di Bologna, vince per la seconda volta l'Ash Giuseppe Bigi Memorial Award (4 mila euro, altri mille per la trasferta negli Usa e registrazione gratuita al summit). Un bis dopo il riconoscimento già ottenuto nel 2015, anno in cui fu istituito il premio intitolato a un medico ematologo, ricercatore e docente universitario scomparso prematuramente nel 2002.

Porta il suo nome anche l'Ash Giuseppe Bigi Abstract Achievement Award (500 euro), che va quest'anno ad Annamaria Aprile dell'ospedale San Raffaele di Milano. Lo stesso Irccs dove opera Pier Edoardo Rovatti, scelto per l'Ash-Sie Abstract Achievement Award - co-promosso dall'Ash e dalla Società italiana di ematologia - come pure Chiara Magnani dell'università degli Studi di Milano-Bicocca/Fondazione Mbbm (Monza e Brianza per il bambino e la sua mamma). Uniti dalla passione per la ricerca traslazionale che dal banco di laboratorio arriva al letto del malato, i giovani scienziati raccontano i loro progetti all'AdnKronos Salute.

MARILENA CICIARELLO - Marilena, 43 anni, ha origini calabresi, una laurea in Biologia e un dottorato in Genetica e Biologia molecolare. Ha vissuto a Roma per 14 anni e da più di 10 trascorre a Bologna quella che chiama "la mia terza vita". E' mamma di due bimbe ed è brava con le metafore che spesso usa per spiegare alle figlie il suo lavoro. Paragona il microambiente del midollo osseo a "un orto sinergico, dove tutte le coltivazioni contribuiscono a tirarsi su l'una con l'altra". E' in questo 'giardino' che abitano le cellule stromali mesenchimali di cui la scienziata ha svelato il "lato oscuro". Se "normalmente svolgono un'azione positiva e utile alla corretta produzione delle cellule del sangue, quando c'è un tumore queste stesse cellule contribuiscono a mantenerlo". Come "un serbatoio che alimenta la malattia".

La patologia nel mirino della ricercatrice è la leucemia mieloide acuta (Lma). Perché a volte ritorna nonostante l'efficacia iniziale dei trattamenti, comprese le moderne terapie al bersaglio? La risposta sta dentro il microambiente midollare e Ciciarello, nel Laboratorio di terapia cellulare del Sant'Orsola - unità di Ematologia diretta da Michele Cavo, ha cercato di "capire i meccanismi che sostengono la malattia e come colpirli. Bisogna chiudere questo 'rubinetto' - dice - ma il problema è che è la leucemia ad aprirlo. La leucemia è furba, e modifica a proprio vantaggio le cellule stromali mesenchimali che agiscono sul sistema immunitario rendendolo tollerante verso le cellule malate. Nel mio studio, nel midollo sia di topo sia dei pazienti, ho scoperto il segnale con cui la cellula leucemica dice alla stromale di 'spegnere' il sistema immunitario. Si chiama interferone gamma": un nuovo possibile bersaglio terapeutico.

PIER EDOARDO ROVATTI - Riguarda la Lma e le sue ricadute anche la ricerca di Rovatti, 25 anni, veronese d'origine e fresco di laurea in Medicina all'università Vita-Salute San Raffaele. Nel Laboratorio di immunogenetica, genomica e immunobiologia delle leucemie diretto da Luca Vago, spiega, "studiamo le recidive di malattia dopo il trapianto di midollo". Situazioni in cui "il tumore diventa invisibile al sistema immunitario".

"Un tipo particolare di recidiva, che rappresenta fino al 30% delle ricadute di leucemia post-trapianto da donatore parzialmente compatibile - riferisce il giovane - dipende dal fatto che le cellule malate subiscono una mutazione genetica a livello di proteine dette Hla, che sono quelle attraverso le quali i linfociti T riconoscerebbero le cellule leucemiche come estranee, attaccandole. Il mio lavoro, per ora in fase preclinica su modello di topo, consiste nel rendere il tumore di nuovo visibile al sistema immunitario attraverso l'anticorpo bispecifico Cd3/Cd33": una struttura artificiale 'bifronte' che "da un lato lega il linfocita T e dall'altro cattura la cellula leucemica, agganciandola però in un punto diverso dall'Hla". Grazie a questo 'ponte', in sostanza, si bypassa il trucco usato dalla malattia per nascondersi dalle difese immunitarie.

CHIARA MAGNANI - Missione immunoterapia per Pier Edoardo e per Chiara, che parla dalla Svizzera dove si trova per un progetto di collaborazione tra l'università Bicocca (gruppo di Andrea Biondi) e il team di Markus Manz dell'ospedale universitario di Zurigo. Milanese, 40 anni appena compiuti, ha una laurea in Biotecnologie, un dottorato in Medicina traslazionale e molecolare e due figli, maschio e femmina. Il suo studio - frutto di una collaborazione che coinvolge per la parte pediatrica l'équipe di Biondi dell'ospedale San Gerardo di Monza, e per quella sugli adulti il gruppo di Alessandro Rambaldi dell'ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo - è sull'argomento di ematologia oncologica più 'caldo' del momento: la terapia Car-T, di cui anche in Italia sono disponibili le due versioni 'industriali' finora lanciate sul mercato mondiale.

Le Car-T di Chiara invece sono 'fatte in casa', nell'officina di produzione cellulare Stefano Verri del San Gerardo, diretta da Giuseppe Gaipa. Segni particolari due: il primo è che "per farle non usiamo i linfociti T del paziente - precisa la scienziata - bensì quelli della persona che gli ha donato il midollo"; il secondo è che, "per ingegnerizzare queste cellule in modo da attivarle contro il cancro, sfruttiamo un vettore non virale" che in quanto tale si promette più sicuro. Mentre "il fatto di utilizzare un donatore apre alla possibilità di arrivare un giorno a impiegarne uno solo per più pazienti, riuscendo così ad abbassare i costi altissimi che attualmente limitano il ricorso alle Car-T".

Sotto l'egida della Fondazione Tettamanti, ricorda Magnani, "dal 2012 il mio lavoro è stato quello di trovare un sistema per estendere l'accesso a questa terapia che negli ultimi 6 anni ha prodotto risultati inimmaginabili prima". La ricerca di Chiara riguarda in particolare le recidive da leucemia linfoblastica acuta (Lla), "pazienti che oggi non hanno alternative e che possono essere anche bimbi di 1 anno, oltre che ragazzi o adulti. Noi - chiarisce - abbiamo inventato e brevettato una strategia per inserire il recettore Car, che riconosce il cancro, senza usare vettori virali. E questa tecnologia viene utilizzata non sulle cellule T del paziente, ma su quelle del donatore". Una strategia in prospettiva 'low cost', appunto "perché apre alla possibilità di utilizzare le cellule di un solo donatore per più pazienti".

Inoltre questo "approccio allogenico" fa sperare in una maggiore efficacia, "perché a volte i linfociti T del paziente, esauriti dal microambiente tumorale - osserva la studiosa - non funzionano bene". Per il trasferimento genico "abbiamo lavorato su un sistema non virale, che si chiama trasposone 'sleeping beauty' (bella addormentata) perché è un vettore 'risvegliato' grazie a un sistema di ingegneria inversa made in Usa. I dati che presenterò sono molto promettenti", riferisce Chiara: "Abbiamo già trattato 13 pazienti con Lla recidivata post-trapianto, 4 bambini e 9 adulti, dimostrando che le nostre Car-T una volta infuse sono in grado di espandersi, di eliminare la leucemia e di persistere nel sangue agendo da 'sentinelle'. Su 7 pazienti trattati con la dose efficace, 6 hanno risposto completamente senza tossicità rilevanti".

ANNAMARIA APRILE - Infine Annamaria. I suoi studi escono dal campo oncologico e affrontano la beta talassemia, "malattia monogenica rara - ricorda la ricercatrice - ma una delle più diffuse a livello globale", che colpisce l'emoglobina, 'navicella' dell'ossigeno nel sangue.

Nata in provincia di Alessandria, 33 anni, Aprile si è laureata in Biotecnologie mediche all'università Vita-Salute San Raffaele e ha fatto il dottorato a Roma-Tor Vergata. Parte dello staff di Giuliana Ferrari, che dirige l'Unità di trasferimento genico in cellule staminali all'Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (Sr-Tiget), vanta collaborazioni e grant internazionali. Così come Marilena ha spostato lo sguardo dalla cellula leucemica all'ambiente che la circonda, anche Annamaria ha affrontato la beta talassemia cambiando punto di vista: "Per la prima volta, invece di focalizzarci sui globuli rossi - spiega - siamo andati a vedere come stanno le staminali ematopoietiche dei pazienti", le 'madri' da cui nascono tutte le cellule del sangue.

"Un approccio innovativo" sperimentato principalmente su modello di topo, ma i cui risultati sono stati confermati analizzando le cellule dei pazienti. "Abbiamo osservato - riporta Aprile - che nella talassemia le staminali ematopoietiche presentano alterazioni funzionali. Soprattutto abbiamo capito che non nascono così, ma lo diventano stando a contatto con un microambiente midollare talassemico. Appurato ciò, abbiamo provato a correggere questo ambiente modificando alcune caratteristiche delle cellule stromali e della componente ossea. E abbiamo dimostrato che, correggendo il microambiente, si correggevano le staminali".

"Curare la casa per guarire l'abitante" potrebbe dunque essere una nuova via da percorrere nella beta talassemia, condizione contro la quale al Sr-Tiget si batte anche la strada della terapia genica (una già esiste, approvata in Europa a giugno per i malati che dipendono dalle trasfusioni e non hanno un donatore compatibile per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche). "Per ora abbiamo usato in fase preclinica molecole di laboratorio capaci di migliorare l'ambiente midollare, ma sullo stesso principio - conclude la scienziata - potremo testare dei farmaci attivi sulla componente stromale e ossea, già pronti e disponibili".