Scoperto un meccanismo molecolare che modula la dipendenza delle cellule tumorali dal glucosio e identificato anche un rapporto di causa-effetto tra l’integrità del Dna e il metabolismo del glucosio. E' il risultato di un team di ricercatori coordinati da Marco Foiani, direttore scientifico dell’Ifom, direttore del programma Integrità del genoma nello stesso Istituto e professore dell’Università degli Studi di Milano: lo studio, possibile grazie al sostegno di Fondazione Airc e pubblicato su 'Nature Communications', apre ora la strada a strategie terapeutiche combinate che affianchino alle terapie oncologiche convenzionali approcci farmacologici e regimi dietetici mirati a biomarcatori metabolici specifici.
Il rapporto causa-effetto, spiegano i ricercatori, sarebbe "riconducibile alla modulazione dell’espressione degli istoni, proteine preposte all’impacchettamento del Dna e cruciali per l’integrità della doppia elica, oltre che per la variabilità della dipendenza da glucosio da un tumore all’altro, aprendo pertanto la strada all’individuazione di approcci metabolici specifici in abbinamento alle terapie convenzionali per aumentarne l’efficacia". Una sperimentazione clinica è già in corso in collaborazione con l’Istituto nazionale dei tumori di Milano.
"La dipendenza della cellula tumorale dal glucosio non è tuttavia la causa del tumore - spiega Marco Foiani, direttore del programma 'Integrità del genoma' dell’Ifom e professore dell’università degli Studi di Milano - che risiede in alterazioni del Dna. È piuttosto una conseguenza, dovuta a sbilanciamenti metabolici delle cellule tumorali stesse che le inducono a richiedere più energia di quelle sane".
Proprio perché le cellule tumorali sono glucosio-dipendenti e instabili geneticamente, è possibile che la chemioterapia, che danneggia il Dna del tumore, possa risultare più efficiente se abbinata a un intervento metabolico sul glucosio in grado di ridurre la capacità del tumore di procacciarsi zucchero. "Tuttavia è riscontrato che non tutti i tumori sono ugualmente dipendenti dal glucosio - precisa Foiani - e fino a oggi non era ancora chiaro da quale fattore dipendesse questa variabilità. Decrittare l’origine della glucosio-dipendenza dei tumori risulta pertanto cruciale per individuare successivamente degli specifici biomarcatori".
L'equipe ha studiato il problema da una prospettiva ribaltata, partendo non dal metabolismo cellulare ma dalle strutture preposte all’integrità del genoma. "Abbiamo inizialmente osservato in cellule caratterizzate da una ridotta capacità di risposta ai danni del Dna come queste diventino estremamente dipendenti dall'apporto di glucosio - illustra Christopher Bruhn, autore dello studio con Foiani e in precedenza titolare di una borsa Icare 2014 cofinanziata da Airc e Unione europea - Questo indizio trovava corrispondenza nella correlazione in molti tumori fra una risposta insufficiente ai danni del Dna e un consumo di grandi quantità di zucchero. Ci siamo allora chiesti se potesse sussistere una connessione tra queste due caratteristiche del cancro".
Combinando screening genetici con sofisticate analisi, gli scienziati di Ifom hanno osservato come la risposta al danni del Dna regoli la produzione degli istoni, ovvero le proteine cruciali per 'imballare' il Dna all’interno del nucleo, con un impatto significativo sul metabolismo cellulare. "Le cellule caratterizzate da una scarsa risposta al danno del Dna - precisa Bruhn - producono istoni in eccesso. Dopo aver identificato questi ultimi come mediatori molecolari della dipendenza da glucosio, abbiamo ripetuto queste misurazioni del metabolita 'correggendo' gli squilibri con manipolazioni genetiche. Siamo rimasti colpiti da come questa piccola correzione abbia sorprendentemente ripristinato i normali livelli di metaboliti e la crescita in condizioni di limitazione del glucosio".
